研究表明，产生褪黑激素的酶起源于 5 亿年前
由美国国立卫生研究院研究人员领导的一个国际科学家团队已经将制造褪黑激素所需的酶的可能起源追溯到大约 5 亿年前。他们的工作表明，当脊椎动物（有脊柱的动物）与其非脊椎动物祖先分化时，这种基因扩增仪在调节身体内部时钟中起重要作用的关键酶很可能开始在计时中发挥作用。
Timezyme 的起源：显示 AANAT 酶发展的进化树。树的底部是脊椎动物的祖先，标记为具有非脊椎动物 AANAT。这种形式可以解毒潜在的有害物质。两条线追踪了非脊椎动物 AANAT 的进化，它遵循一个分支，而脊椎动物 AANAT 则分裂成另一组分支。沿着树干，标签确定了大约 5 亿年前 AANAT 基因在哪里复制，然后是脊椎动物进化发生的地方。代表早期脊椎动物的象鲨和鼠鱼的轮廓表明，研究人员在这些动物中发现了非脊椎动物和脊椎动物形式的 AANAT。在躯干上方，猫鲨和海七鳃鳗的轮廓被标记为只有脊椎动物形式的酶。这种脊椎动物形式，褪黑激素，调节身体的内部时钟。
了解这种酶在分歧之前和之后的功能可能有助于了解褪黑激素相关疾病，如季节性情感障碍、时差，以及了解涉及视力的疾病。
这一发现有力地支持了这一理论，即计时酶起源于清除眼睛中的有毒化合物，然后逐渐演变为控制身体 24 小时循环功能变化的总开关。
研究人员从鲨鱼和其他现代动物中分离出第二种非脊椎动物形式的酶，这些动物被认为类似于生活在 5 亿年前的早期脊椎动物原型。
该研究在线发表在PNAS上，由资深作者、美国国立卫生研究院 Eunice Kennedy Shriver 国家儿童健康与人类发展研究所 (NICHD) 神经内分泌科主任 David C. Klein 博士及其同事在 NIH 进行，以及在法国、挪威和日本的机构。褪黑激素是调节身体昼夜循环的关键激素。克莱因博士解释说，它是在大脑的松果体中制造的，在眼睛的视网膜中存在少量。褪黑激素是由激素血清素产生的，是一系列化学反应的最终结果。组装过程中的倒数第二个步骤包括将一个小分子 - 乙酰基 - 连接到几乎完成的褪黑激素分子上。此步骤由称为芳基烷基胺 N-乙酰转移酶或 AANAT 的酶进行。
Klein 博士补充说，由于其在产生调节生物钟的褪黑激素中的关键作用，AANAT 通常被称为时间酶。
在脊椎动物中发现的 AANAT 形式存在于大脑的松果体中，并且少量存在于视网膜中。这种酶的另一种形式，称为非脊椎动物 AANAT，仅在其他生命形式中发现，例如细菌、植物和昆虫。
“非脊椎动物 AANAT 似乎可以对多种具有潜在毒性的化学物质进行解毒，”克莱因博士说。“相比之下，脊椎动物 AANAT 高度专门用于在褪黑激素中添加乙酰基。考虑到反应的速度和启动速度，两者之间的差异就像法拉利与 Model-T 福特的差异一样。和关闭。”
2004 年，Klein 博士和他的同事发表了一项理论，即褪黑激素最初是一种细胞废物，是正常有毒物质无害化后在眼睛细胞中产生的副产品。由于褪黑激素在夜间积累，今天脊椎动物的祖先开始依赖褪黑激素作为黑暗的信号。随着对大量褪黑激素的需求增加，松果体发育成为与眼睛分离的结构，以保持血清素和其他使褪黑激素远离敏感的眼组织所需的有毒物质。
“鸟类和爬行动物的松果体可以探测到光，”克莱因博士说。“人类和其他物种的视网膜也会产生褪黑激素。因此，这两种组织似乎都是从一个共同的、祖先的、光检测组织进化而来的。”
在目前的研究之前，研究人员缺乏他们理论的证据，特别是关于这种酶的脊椎动物形式是如何起源的问题，因为它似乎不存在于非脊椎动物中，只存在于硬骨鱼类、爬行动物、鸟类和哺乳动物——所有这些都缺乏非脊椎动物的形式。
当研究合著者、同样来自 NICHD 的 Steven L. Coon 在大象鲨鱼的基因组序列中发现了 AANAT 的非脊椎动物和脊椎动物形式的基因时，第一个证明这种酶的脊椎动物形式起源的证据出现了，大象鲨鱼被认为是一种生物。早期脊椎动物的代表。
克莱因博士说，这一发现表明，脊椎动物形式的 AANAT 可能是在一种称为基因复制的现象之后产生的。他补充说，基因复制通常是由细胞分裂过程中的许多遗传事故中的任何一种造成的。这个过程产生的不是一个基因拷贝，而是一个额外的拷贝，因此有两个版本的基因，而以前只存在一个。这种现象被认为是影响进化变化的主要因素。
研究人员推测，在复制后，一种形式的 AANAT 保持不变，另一种逐渐演变成脊椎动物形式。克莱因博士说，在脊椎动物 AANAT 发育后的某个时间点，脊椎动物似乎已经停止制造非脊椎动物形式，可能是因为不再需要它，或者因为它的功能被类似的酶取代。
在研究人员继续之前，他们需要确认他们的发现，以排除他们发现的非脊椎动物 AANAT 不是由细菌或其他生物的意外污染造成的。NICHD 研究人员向世界各地的其他研究团队寻求帮助。来自地中海鲨鱼和海七鳃鳗的 DNA 是由 Arago 实验室的 Jack Falcon 的渔民捕获的，该实验室是 CNRS 和法国皮埃尔和玛丽居里大学的一部分的海洋生物设施。挪威北极大学的 Even-Jorgensen 提供了来自象鲨近亲鼠鱼的样本。最后，东京大学的 Susumo Hyodo 提供了他在澳大利亚海岸采集的象鲨样本。
接下来，Hyodo 和 Falcon 小组从动物的视网膜和松果体中分离出 RNA。RNA用于指导氨基酸组装成蛋白质。从这些 RNA 序列中，可以组装出 AANAT 分子的工作版本——包括脊椎动物和非脊椎动物形式。
美国国家医学图书馆的尤金·库宁和尤里·沃尔夫使用旨在研究进化的计算机技术分析了由 AANAT 基因编码的蛋白质序列。NIH 信息技术中心的 Peter Steinbach 检查了研究动物中非脊椎动物和脊椎动物 AANAT 的三维结构，并确定这两种酶可能有一个共同的祖先。
总而言之，他们的结果为这样的假设提供了证据，即非脊椎动物 AANAT 是大约 5 亿年前非脊椎动物 AANAT 基因复制造成的，并且在此事件之后，复制基因的一个副本最终变成了脊椎动物 AANAT 的基因。
除了提供有关褪黑激素起源和 AANAT 演变的信息外，这些发现还对影响视力的疾病的研究产生了影响。脊椎动物 AANAT 和褪黑激素在人类和其他脊椎动物的眼中存在少量。虽然它们可能在解毒化合物中发挥作用，但考虑到这种解毒功能与其他酶共享也是合理的。
“这些其他酶的故障可能会导致称为芳基烷胺的化学物质的积累——与血清素属于同一家族——这可能导致眼部疾病，”克莱因博士说。“因此，研究这些酶的功能可能会导致治疗以保护视力。”